Οι ιστορικές πηγές και τα ευρήματα της αρχαιολογικής σκαπάνης πιστοποιούν ότι στη γεωγραφική ζώνη της λίμνης Πλαστήρα και των γύρω περιοχών είχαν αναπτυχθεί ισχυρές πόλεις της αρχαίας Θεσσαλιώτιδας.
Τα πρώτα ίχνη ανθρώπινης παρουσίας στην ευρύτερη περιοχή της λίμνης Πλαστήρα χρονολογούνται στη Νεολιθική εποχή (6500-3000 π.Χ) κι έχουν εντοπιστεί στην υπερυψωμένη «Μαγούλα του Γιατρού», ανάμεσα στη Γελάνθη και το Μαυρομμάτι.
Αποδεικτικές για την κατοίκηση της περιοχής κατά τη Μυκηναϊκή εποχή, είναι οι αναφορές του Ομήρου στην Ιλιάδα.Από αυτή την περίοδο έχουν εντοπιστεί θολωτοί τάφοι ανατολικά του Καλλίθηρου.
Κατά την Κλασική περίοδο (6ος-1ος αι. π.Χ) ιδρύθηκαν μεγάλες πόλεις-κράτη (π.χ. Μητρόπολη), αλλά και τα Κοινά των Θεσσαλών, στα οποία συμμετείχαν οι πεδινές πόλεις της περιοχής. Στην περίοδο αυτή χρονολογούνται ο ναός του Απόλλωνα στη Μητρόπολη (6ος αι. π.Χ), καθώς και οι οικισμοί στη θέση Γκούρα του Αμπελικού.
Στις βυζαντινές πηγές καταγράφεται η ανακαίνιση των τειχών της Μητρόπολης από τον Ιουστινιανό. Ευρήματα της Βυζαντινής περιόδου έχουν εντοπιστεί μεταξύ Νεοχωρίου και Πεζούλας.
Η ευρύτερη περιοχή της λίμνης Πλαστήρα θα δοκιμαστεί από διαδοχικές επιδρομές Βουλγάρων και Καταλανών.Μετά την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους (1204), το Λαμπερό (Μέγα Τιτάι) θα εξελιχθεί στο μεγαλύτερο χωριό των Αγράφων.
Η ίδρυση του Δεσποτάτου της Ηπείρου θα προσδώσει ιδιαίτερη σημασία στην περιοχή. Οχυρώνεται το Φανάρι, ιδρύονται μονές (Κορώνας κ.ά), καθώς και η Επισκοπή Φαναριού.